Mois : octobre 2025

Christophe Heinrich est directeur de recherche au CNRS et chef d’équipe à l’Institut Cellules souches et cerveau à Lyon (INSERM U1208). Il étudie la reprogrammation cellulaire comme approche thérapeutique dans le glioblastome.

En quoi consiste la reprogrammation des cellules de glioblastome ?

Cette reprogrammation consiste à forcer une cellule à acquérir une nouvelle identité par une manipulation génétique. L’identité de la cellule d’origine se trouve ainsi effacée. Aussi, reprogrammer les cellules tumorales de glioblastome qui prolifèrent en neurones – cellules qui ne peuvent pas se multiplier – pourrait s’avérer une stratégie efficace pour effacer leur identité tumorale et ainsi réduire la croissance tumorale, mais également les risques de récidives.

Comment allez-vous procéder ?

À partir de cellules de glioblastome provenant de prélèvements tumoraux de patients opérés, ayant donné leur consentement pour leur utilisation à des fins de recherche, nous chercherons à transformer des cellules de glioblastome en neurones. Pour ce faire, nous activerons, dans les cellules tumorales, des gènes connus pour faire évoluer les cellules en neurones. En utilisant des techniques de pointe de séquençage qui permettent d’analyser l’ARN, nous pourrons déterminer si les cellules ainsi reprogrammées ont bien perdu leur identité tumorale d’origine et ont cessé de proliférer. Pour corroborer ces résultats, nous utiliserons également des prototypes expérimentaux de tumeurs qui se développent dans les trois dimensions permettant de reproduire au plus près l’ensemble des caractéristiques des tumeurs des patients, mais aussi l’environnement tumoral complexe dans lequel elles se développent.

Comment vérifierez-vous le potentiel thérapeutique de cette stratégie ?

Pour cela, nous grefferons des cellules tumorales dans le cerveau de souris, et nous induirons la conversion de ces cellules en neurones au sein même des tumeurs. Nous espérons démontrer que les neurones reprogrammés de cette façon perdront les caractéristiques des cellules tumorales dont ils sont issus, et permettront de réduire la croissance des tumeurs et d’augmenter la durée de vie des animaux. Ainsi, avec le soutien de l’ARTC, notre projet pourrait avoir des implications significatives et mettre en lumière une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients souffrant de glioblastome.

Le Dr Francesca Branzoli dirige un groupe de travail dédié à l’imagerie des tumeurs cérébrales à l’Institut du cerveau (ICM). Son projet, soutenu par l’ARTC, utilise une nouvelle technique d’IRM appelée imagerie métabolique au deutérium (DMI).

Quel est l’objectif de votre projet de recherche ?

Le glioblastome produit l’énergie, dont il a besoin pour se développer, en métabolisant les sucres par un processus biochimique particulier générant des lactates. Cependant, des recherches récentes ont révélé qu’un sous-groupe minoritaire de glioblastomes utilise une voie métabolique différente, dépendante des mitochondries. Les mitochondries sont des structures intracellulaires capables de produire de l’énergie. Cette caractéristique pourrait rendre ces tumeurs plus sensibles à des traitements spécifiques qui cibleraient la fonction mitochondriale. Il est donc important d’identifier précocement ces glioblastomes particuliers.

Comment allez-vous procéder ?

Pour atteindre cet objectif, notre équipe a mis au point une nouvelle technique basée sur l’IRM, connue sous le nom d’imagerie métabolique au deutérium (DMI), pour étudier de façon non invasive le métabolisme des glioblastomes. Cette méthode innovante est dite « non invasive » car elle permet d’étudier le métabolisme des tumeurs sans avoir recours à la chirurgie pour recueillir du tissu tumoral.

En quoi consiste cette nouvelle IRM ? Le DMI consiste à faire boire aux patients une solution sucrée totalement inoffensive. Une fois diffusé dans l’organisme, le sucre va être capté préférentiellement dans la tumeur, car les cellules tumorales ont un métabolisme plus rapide que les tissus sains. La tumeur va ensuite transformer le sucre en énergie, et l’imagerie par IRM avancée va permettre de suivre ce processus. En analysant la façon dont la tumeur métabolise le sucre, le DMI permettra de déterminer si elle s’appuie davantage sur les mitochondries, ce qui entraîne un niveau plus élevé des acides aminés tels que la glutamine et le glutamate, ou si elle suit la voie métabolique classique, ce qui se traduit par un niveau plus élevé de lactate, comme le montre la figure :

Après avoir été consommé, le sucre s’accumule dans la tumeur et est converti en lactate (ce qui reflète un métabolisme classique) ou en glutamine/glutamate (ce qui reflète un métabolisme mitochondrial), selon le sous-type de la tumeur. Cela permet une classification précoce de la tumeur en fonction du métabolisme du sucre utilisé.

Par ailleurs, nous utiliserons une IRM très puissante de 7 Tesla (unité de mesure des champs magnétiques) récemment acquise à l’ICM, qui améliorera considérablement la précision de cette technique d’imagerie.

Quelles sont les perspectives ?

Le DMI pourrait permettre une détection plus précoce des sous-types de glioblastome et un traitement plus personnalisé et efficace basé sur le métabolisme de la tumeur. Il contribuerait également à un meilleur suivi de la réponse au traitement au fil du temps.

Le projet CERVO, intitulé « Cancérogenèse et résistance aux traitements après exposition à des pesticides utilisés en viticulture dans les glioblastomes » et porté par Augustin Le Naour et l’équipe RADOPT du Centre de recherches en cancérologie de Toulouse, a reçu en 2024 un soutien de l’ARTC.

Pourquoi s’intéresser aux pesticides ?

Des facteurs environnementaux, tels que l’exposition aux pesticides, pourraient jouer un rôle dans l’apparition des glioblastomes. En 2021, une expertise collective menée par l’INSERM a mis en évidence un lien entre l’exposition aux pesticides et une augmentation du risque de développer un gliome, un type de tumeur cérébrale dont fait partie le glioblastome. Ce risque concerne aussi bien les enfants que les adultes, notamment les personnes travaillant dans l’agriculture ou vivant à proximité de zones d’épandage.

Les pesticides pourraient également interférer avec l’efficacité des traitements contre le glioblastome ?

En effet, au-delà de leur implication dans l’apparition des cancers, les pesticides pourraient également modifier la réponse des tumeurs aux traitements, en favorisant des mécanismes de résistance. Cela signifie que les cellules tumorales exposées aux pesticides pourraient être moins sensibles à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Jusqu’à présent, aucune étude n’a ciblé précisément l’impact des pesticides dans la résistance des glioblastomes aux traitements standards. Or, comprendre ces mécanismes est essentiel pour améliorer la prise en charge des patients et proposer des traitements plus adaptés.

Comment allez-vous conduire votre recherche ?

Notre étude vise à analyser, en laboratoire, comment les pesticides peuvent influencer le développement et la résistance des cellules tumorales du glioblastome. Pour cela, nous allons :

• exposer des cellules saines du cerveau et des cellules tumorales à des mélanges de pesticides représentatifs de ceux utilisés en viticulture ;
• observer les effets toxiques de ces pesticides sur les cellules saines, notamment leur capacité à favoriser la transformation en cellules cancéreuses ;
• tester si les cellules tumorales exposées aux pesticides réagissent différemment aux traitements standards associant la chimiothérapie (témozolomide) et la radiothérapie ;
• identifier les mécanismes de résistance mis en place par les cellules tumorales exposées aux pesticides.

Quelles retombées pourrait-on attendre ?

Si nous parvenions à identifier des biomarqueurs d’exposition aux pesticides et de résistance aux traitements, il serait possible à l’avenir de mieux anticiper la réponse d’un patient au traitement standard. Cela pourrait ouvrir la voie à une médecine plus personnalisée, où les patients exposés aux pesticides pourraient bénéficier d’un traitement ajusté dès le départ, augmentant ainsi leurs chances de survie. Enfin, cette étude pourrait permettre d’explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques en testant des molécules capables de contourner les mécanismes de résistance identifiés. Ce serait une avancée majeure dans la lutte contre cette maladie. Cette recherche constitue une première dans l’étude de l’impact des pesticides sur la réponse des glioblastomes aux traitements.

Hypothèses : l’exposition de cellules saines neurales à des pesticides entraine leur transformation en cellules tumorales. Ces cellules tumorales, exposées aux pesticides, résistent plus aux traitements par radiothérapie et chimiothérapie.