Mois : juin 2024

Lisa Salhi est doctorante dans l’équipe « Génétique et développement des tumeurs cérébrales » dirigée par le Pr Marc Sanson et Emmanuelle Huillard à l’Institut du cerveau (ICM). Elle étudie les mécanismes de résistance à la chimiothérapie des glioblastomes, en partenariat avec l’équipe « Instabilité des microsatellites et cancer » coordonnée par le Dr Alex Duval au Centre de Recherche Saint-Antoine (CRSA).

Le glioblastome est la tumeur primitive maligne du cerveau la plus fréquente chez l’adulte. Le traitement médical après chirurgie repose sur la radiothérapie et une chimiothérapie appelée témozolomide. Cependant, des rechutes peuvent survenir après une période variable de contrôle de la maladie ; on parle de résistance au traitement. Il faut alors remplacer le témozolomide par une chimiothérapie dite de seconde ligne qui est le plus souvent la lomustine (ou CCNU). Malheureusement, une résistance se rencontre aussi avec ce traitement.

Savons-nous pourquoi les glioblastomes deviennent résistants à certaines chimiothérapies ?

Oui, en partie. Nous savons que les cellules tumorales peuvent fabriquer une protéine telle que la MGMT, impliquée dans la résistance au témozolomide, car elle répare les dommages provoqués par la chimiothérapie dans l’ADN de la tumeur, et diminue donc son efficacité. La recherche au laboratoire a également montré qu’il existait d’autres mécanismes de résistance au témozolomide que les cellules tumorales pouvaient acquérir. En revanche, nous connaissons encore très mal les mécanismes de résistance à d’autres chimiothérapies comme la lomustine.

Quels sont donc les objectifs de ce projet ?

L’objectif de notre projet est de décrire les caractéristiques acquises par les cellules tumorales résistantes à la lomustine pour mieux comprendre les mécanismes spécifiques mis en jeu. Nous sommes aussi à la recherche de nouvelles combinaisons de médicaments pour prévenir et vaincre cette résistance.

Quelle est votre stratégie ?

Nous utilisons des modèles cellulaires (appelés « lignées ») établis à partir de cellules de glioblastomes de patients qui ont été mises en culture et que l’on garde dans des incubateurs avec les nutriments nécessaires pour les maintenir en vie et permettre leur division. Nous avons traité plusieurs de ces modèles provenant de différents patients et pour lesquels nous observons des réponses variées à la lomustine, allant d’une grande sensibilité à une forte résistance. En analysant le génome de ces lignées, nous espérons identifier certaines mutations associées à la résistance à la lomustine. Nous prévoyons aussi de traiter ces cellules tumorales avec une combinaison de chimiothérapies (témozolomide et lomustine) pour voir si la combinaison des deux agents est plus efficace. Ce projet se fait en collaboration avec plusieurs équipes de recherche en France et celui du Dana-Farber Cancer Institute à Boston.

Quelles sont les perspectives et les potentiels impacts de ces travaux ?

Les résultats de ces recherches nous permettraient d’identifier des biomarqueurs qui pourraient prédire de façon individuelle la réponse ou la résistance au traitement par lomustine. Nous pourrons aussi proposer des combinaisons innovantes de traitements qui pourraient être plus efficaces dans certaines situations.

Cristina Birzu est neuro-oncologue à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Ancienne boursière de l’ARTC, elle étudie le rôle des hormones dans le développement du glioblastome, dans le cadre d’un doctorat en sciences au sein de l’équipe GlioTex et sous la direction du Pr Ahmed Idbaih à l’ICM.

D’où vient l’idée que les hormones ont un rôle dans le développement du glioblastome ?

Certaines études montrent que les hommes sont plus fréquemment touchés que les femmes, avec un risque deux fois supérieur. Par ailleurs, on note que leur espérance de vie est statistiquement moins bonne et qu’ils répondent moins bien aux traitements.

Notre projet part de l’hypothèse que les androgènes (les hormones sexuelles masculines) favoriseraient la croissance tumorale. Ceci est corroboré par la présence de récepteurs aux androgènes situés à la surface des cellules de glioblastome (découverte récente) et des cellules immunitaires associées à la tumeur.

Comment agiraient ces hormones ?

Les androgènes agiraient directement sur la cellule tumorale en stimulant sa prolifération, mais aussi en diminuant les défenses immunitaires dirigées contre la tumeur aussi bien dans le cerveau que dans le reste de l’organisme.

Quel est votre projet ?

Au laboratoire, nous essayons de comprendre les mécanismes par lesquels les androgènes favoriseraient la résistance aux traitements des glioblastomes, telle que la chimiothérapie par le témozolomide. Nous étudions aussi comment les androgènes induiraient une baisse de l’immunité antitumorale. Nous utilisons, pour nos recherches, différents modèles expérimentaux : des cellules de glioblastome maintenues en culture dans des boîtes et des souris conçues pour disposer d’un système immunitaire fonctionnel ou pas. Nous administrons des hormonothérapies déjà validées dans la pratique clinique, et essayons de comprendre comment la modulation des hormones pourrait influencer le développement du glioblastome et la réponse aux traitements.

Quelles implications pratiques peut-on espérer ?

Si nous confirmons nos hypothèses, nos résultats pourraient conduire à un essai clinique, ciblant les androgènes et visant à améliorer l’efficacité de la chimiothérapie et de l’immunothérapie chez les patients atteints d’un glioblastome.

GlioTex (GLIOblastome et Thérapies EXpéri-mentales), dédié à la recherche thérapeutique sur le glioblastome, est un projet phare de l’ARTC qui le soutient depuis sa création il y a douze ans. Le Dr Maïté Verreault, cheffe de projet de GlioTex, et le Pr Ahmed Idbaih, co-créateur du projet avec le Pr Jean-Yves Delattre, en font un premier bilan.

Pouvez-vous nous rappeler la genèse du projet ?

Le projet GlioTex est né du constat que les avancées dans le traitement du glioblastome, la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente, demeurent très lentes au regard des progrès considérables réalisés dans leur connaissance biologique. En effet, il faut généralement plus d’une dizaine d’années avant qu’un nouveau médicament issu de la recherche puisse être proposé aux patients dans un essai clinique. Nous considérions qu’il fallait se donner les moyens d’accélérer le passage des découvertes du laboratoire au lit du patient. En pratique, il s’agissait d’augmenter notre capacité à réaliser des études précliniques pour identifier rapidement les médicaments les plus prometteurs pour être évalués prioritairement dans les essais cliniques.

Quelles sont les raisons de cette lenteur des progrès dans le traitement du glioblastome ?

Les traitements possiblement actifs contre le glioblastome issus de la recherche fondamentale ou déjà utilisés dans d’autres maladies ne manquent pourtant pas. Encore faut-il avoir le temps et les moyens de les tester tous, et de façon adéquate et approfondie, avant de les proposer aux patients. Une des difficultés réside dans la faible pertinence de nombreux modèles de laboratoire utilisés en recherche dite préclinique pour tester l’efficacité des traitements sur le glioblastome. En effet, beaucoup de chercheurs travaillent avec des cellules de glioblastome cultivées dans des conditions très éloignées du contexte biologique de la maladie. Ceci explique pourquoi les effets thérapeutiques positifs observés au cours de leurs travaux sur ces cellules sont rarement confirmés une fois testés chez les patients. De plus, la relative rareté de la maladie par rapport à d’autres cancers n’incite pas l’industrie pharmaceutique à s’y impliquer massivement pour le développement de médicaments, compte tenu du retour sur investissement attendu. Enfin, peu d’équipes académiques dans le monde s’intéressent spécifiquement et totalement à la recherche thérapeutique préclinique centrée sur le glioblastome.

Comment s’est constitué le projet GlioTex ?

Le projet GlioTex a pour but, d’une part, de créer une plateforme technologique de pointe associée à une solide expertise scientifique en recherche préclinique dédiée aux tumeurs cérébrales, qui soit une vraie force de frappe pour découvrir et évaluer rapidement de nouveaux traitements ; et d’autre part, de générer de nouveaux modèles de laboratoire plus représentatifs de cette maladie pour la recherche thérapeutique. Il fallait donc un lieu,
une équipe et des moyens pour mener à bien ce projet. Pour le lieu, nous avons eu la chance de pouvoir intégrer l’Institut du cerveau, deuxième centre mondial pour la recherche en neurosciences, qui était le cadre idéal pour héberger cette initiative ambitieuse. Il dispose en effet d’un environnement technologique et scientifique exceptionnel. En outre, il réside au sein de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, occupant une place centrale entre recherche fondamentale et recherche clinique, pour faciliter les interactions entre cliniciens et chercheurs. Pour l’équipe, nous avons pu compter sur le savoir-faire et l’efficacité de Maïté Verreault, chercheuse et cheffe de projet, qui a encadré tous les techniciens et doctorants qui ont travaillé pour GlioTex et supervisé la conduite des projets. Pour les moyens, l’ARTC a été depuis le début notre principal et indéfectible soutien ; d’autres partenaires académiques, industriels et associatifs, ont depuis rejoint le projet.

Comment se développe GlioTex ?

Notre plus importante réalisation est d’avoir pu constituer une équipe d’experts couvrant les différents domaines de la recherche préclinique sur le glioblastome. Ainsi, à sa création, nous n’étions que trois ; aujourd’hui, c’est neuf personnes, chercheurs, ingénieurs, techniciens, doctorants et post-doctorants, qui œuvrent dans l’équipe, et quasiment autant qui ont été formés par l’équipe à un moment de leurs études. Nous avons aussi développé des modèles expérimentaux de glioblastomes et des techniques permettant d’augmenter drastiquement le débit de nouveaux composés thérapeutiques pouvant être testés de façon reproductible. Les compétences de l’équipe sont reconnues, et au-delà de nos projets propres, nous sommes fréquemment sollicités pour des collaborations dans le cadre de partenariats avec d’autres chercheurs en France et à l’international, mais également par des sociétés privées et des laboratoires pharmaceutiques. Ces partenariats enrichissent nos champs d’action, permettent de rester au cœur de l’innovation et de démultiplier les projets.

Quelles sont les principales réalisations de GlioTex ?

Au niveau scientifique, les travaux de GlioTex, qui sont publiés dans des revues scientifiques internationales, ont permis l’obtention de financements publics et privés de grande envergure, nationaux et européens, pour initier de nouveaux projets de recherche (à hauteur de plusieurs centaines de milliers d’euros en 2024). Parmi nos réussites, nous pouvons citer la collaboration avec la société Carthera et l’équipe du Pr Alexandre Carpentier, qui a permis de démontrer que l’utilisation des ultrasons contribuait à améliorer l’efficacité d’une chimiothérapie chez des souris porteuses d’un glioblastome.

Ce résultat a constitué le rationnel pour plusieurs essais cliniques nationaux et internationaux combinant les ultrasons avec une chimiothérapie chez des patients atteints de glioblastome. GlioTex a montré de la même façon au laboratoire que les ultrasons amélioraient la réponse à une immunothérapie dans le glioblastome, et nous nous consacrons actuellement à la validation de ces résultats sur d’autres types d’immunothérapies.

Quels sont vos autres projets ?

Nous ne négligeons aucune piste, et nous poursuivons notre travail d’évaluation systématique des propriétés anti-glioblastome de plusieurs dizaines de médicaments habituellement prescrits pour d’autres maladies. Nous avons ainsi identifié plusieurs médicaments très intéressants comme la dactinomycine, développée initialement comme antibiotique. Nous nous employons à faire en sorte d’améliorer la pénétration de ces médicaments dans le cerveau pour optimiser son action antitumorale. Nous développons aussi un médicament qui cible une protéine nommée « récepteur à l’hormone de croissance », laquelle jouerait un rôle dans la croissance des glioblastomes. Avec la collaboration de biomathématiciens, nous avons pu sélectionner une série de molécules chimiques susceptibles de bloquer l’action de ce récepteur, et nous avons montré, grâce aux outils de GlioTex, que ces molécules réduisaient la progression du glioblastome. À la suite de ces résultats encourageants, GlioTex a reçu un important soutien financier de l’Institut du cerveau et de la Fondation A. C. Berda, afin d’élaborer un médicament pouvant être administré à l’homme. Ce développement passerait possiblement par la création d’une start-up afin de structurer une entité légale autour de ce nouveau médicament, ce qui faciliterait la collecte de fonds permettant le passage vers les essais cliniques que nous savons très coûteux.

Que souhaiteriez-vous dire aux membres de l’ARTC ?

La recherche est affaire de patience, de persévérance, d’audace et de chance aussi, qu’il faut savoir forcer ! GlioTex, qui était un projet ambitieux, réussit de mieux en mieux au fil des ans à être un outil efficace, s’inscrivant dans la durée, capable de démultiplier les projets innovants et d’accélérer l’évaluation des traitements les plus prometteurs. Nous aimerions remercier l’ARTC, qui a cru en ce projet qui ne serait pas né sans son soutien, celui de ses présidents successifs, M. Éric Licoys et Mme Marie-Claude Berthy, et de tous les donateurs, patients et familles, qui nous ont prodigué leur confiance et leurs encouragements.